关于罕见病，我们还可以做些什么？
编者按：
近日，国家医保局“灵魂砍价”的谈判视频备受关注，一种曾经被称为“天价药”的脊髓性肌肉萎缩症（Spinal Muscular Atrophy， SMA）治疗药物——诺西那生钠注射液从年初单支售价70万降到50万，再从本次谈判报价53,680元/支被砍到33,000万/支，并正式被纳入2021年医保目录。这一消息不仅让众多SMA患者家庭喜极而泣，也让更多其他罕见病的家庭为之振奋。纵观谈判过程之艰巨，我们真切地感受到国家对于罕见病群体竭尽全力所做的努力及人民健康至上的决心，也深深体会到药企艰难退让过程中的满满诚意。这虽然对于业界及罕见病家庭是一个积极的信号，但在本轮谈判取得阶段性胜利的同时，我们也不妨思考一下，在有限的医保基金之外，对于诸多此类疾病的防治工作，是否还能同时辅以其它方式来共同破局？是否能将出生缺陷防控关口再提前，以期在以同等国家公共卫生支出的基础上同时实现“防大于治”的健康中国核心理念？
2021年12月3日，国家医疗保障局在北京召开新闻发布会，公布了2021年国家医保药品目录调整结果，7种罕见病用药进入国家医保目录[1]，包括之前被称为天价药物的诺西那生钠注射液。渤健公司的这一药物在进入医保谈判前就以其高昂的治疗费用而备受关注。 最初一支近70万元，即使在降价后，首年6支的治疗费用仍然高达55万。在医保谈判后，首年的治疗费用降低到20万左右，后续终身维持治疗约需10万/年。这次医保目录纳入高值罕见病药物，对于长期面临无药可治或有药治不起的患者家庭，无疑是个令人振奋的好消息。这对于国内的罕见病政策、临床治疗及医药产业发展，也会产生了深远的影响，同时我们也看到了目前罕见病防治工作的困境和出路。
当治疗费用不再是最大难题时，患者的生存质量和药物效果更值得关注
脊髓性肌肉萎缩症（以下简称：SMA），一种携带率高达1/40～1/50的常染色体隐性遗传病，主要症状是肌无力、肌萎缩；随年龄增长会逐渐丧失各种运动功能，最终无法呼吸和吞咽，多数患儿会因呼吸衰竭而夭折。2016年针对SMA的多款基因治疗药物陆续上市，但费用高昂，终身治疗需花费上千万，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。此次，作为一款主要的SMA治疗药物的诺西那生钠注射液，在价格谈判之后，首年的治疗费才得以大幅降低，从55万降低到20万左右，后续维持治疗则降至10万/年。
根据多中心的临床实验数据显示[2][3]，诺西那生钠注射液能够在一定程度上改善运动功能，减缓SMA疾病的恶化，降低患儿死亡。但该药对于SMA中发病率最高的I型患儿来说，仅有51%患儿的运动能力在治疗后有所改善（包括22%能抬头，10%能翻身，8%能独自坐立，1%能站立等），仍有39%的患儿出现死亡或需要永久辅助通气。对于症状较轻的II型和III型患儿，也仅有57%的患儿在给药后运动功能有所进步。目前，该药长期疗效的数据尚缺乏[4]，药物的临床预后与患儿家庭的预期可能会存在比较大的偏差。患儿家庭需要了解相关信息，并对未来可能出现的患儿生理及心理问题做好一定准备。
医疗保险基金的中长期收支存在平衡压力
近10年来医疗保险基金（含生育保险）累计结存虽然在保持持续增长，2018，2019连续两年出现收入增幅低于支出增幅的情况[5][6]。《2020年医疗保障事业发展统计快报》显示[7]，受到经济增速的减缓、人口老龄化程度的加剧、疾病谱的变化、医疗技术的进步等因素的影响，医疗费用支出将不断增长，而收入增速可能持续减缓 [8]。至2020年，由于疫情的影响，作为主体的职工基本医疗保险基金收入更是首次出现下降，降幅约1.4%，同时支出上升1.3%[7] 。未来医疗保险的中长期存在一定平衡压力 [8]。
本次国家医保纳入高值罕见病药物，体现了国家对罕见病患者医疗保障工作的高度重视。医保局谈判代表张劲妮坚持“每一个小群体都不该被放弃”，也让所有人深受感动。国家医保局在新冠疫情仍然持续，在医保基金持续紧张的当下，仍然有勇气启动高值罕见病药物的谈判，体现了国家对人民健康至上的决心。
新药研发高投入、高风险使得新的罕见病药物短期内仍将昂贵
除了医保给力谈判以外，还有一些原因促成了药企的降价行为。诺西那生钠注射液虽然前期投入巨额研发费用，但一方面已在美国上市接近5年，使得企业实现了一定的收益；另外一方面，针对同病种的药物竞争也促使了这次药企的降价行为。比如2019年上市的针对SMA致病基因SMN1的治疗药物——Zolgensma（被称为史上最贵药物212万美金），可解决根本病因。该药只需一次治疗，无须终身治疗，且临床疗效药显著优于诺西那生钠注射液，目前已经开始在国内进行临床实验；而2021年7月上市的口服药物利司扑兰，可在家服用，相对于诺西那生钠注射液的鞘内注射方式更便捷安全，全球范围内开展的多中心研究结果显示，利司扑兰治疗后的Ⅰ型SMA患者生存率较之自然史显著提高，呼吸和吞咽功能获得改善。
但这种情况未必可以延伸到其它罕见病药物上。药物研发周期长、成本高，本身就是一件高风险、高投入的事情，根据2016年的统计数据显示[9]，平均一款新药的研发需要26亿美元的投入以及十年以上的研发周期，即使如此，进入临床实验的药物也仅有14%可以获得上市许可。而单一罕见病群体基数小，罕见病药物应用市场有极其有限，愿意进行罕见病药物研发的企业也不多。如果罕见病药品上市后的利润无法保障，甚至是大幅亏损，后续新药的研发恐难以为继。因此，为了鼓励药企继续开发罕见病药物，药物的定价策略也得到了部分国家和地区监管部门的允许，进一步鼓励新药研发的企业持续投入技术和资金进行更多高投入、高风险的罕见病药物研发，让更多的罕见病有药可医。因此，其他绝大多数的罕见病患者仍然面临着无药可医或有药治不起的情况。
携带者筛查将罕见病防控关口前移，或成为破局的关键
为了破解罕见病治疗的窘境，预防策略成为最有可能的选项。在今年的两会提案中，罕见病问题受到广泛关注，罕见病的“预防”作为罕见病问题的一个重要解决方案也成为今年提案中的重要内容。之后，习近平总书记指出，“预防是最经济最有效的健康策略。”[10]。罕见病中80%的罕见病是由单基因缺陷所致[11]，虽然多数缺乏有效的治疗药物及方案，但相当一部分能在孕前甚至孕早期通过基因筛查得以预防，避免其首次发生，隐性单基因病的防控关口前移至一级预防在技术上已经成为可能。以类似SMA的常染色体隐性遗传病为例，通过携带者筛查并提前发现同时为携带者的高风险夫妇，可以在孕前或孕早期获得更多生育决策和生殖干预的机会，将出生缺陷防控关口前移，降低出生缺陷的发生。
单一疾病筛查效果有限，广泛开展扩展性携带者筛查迫在眉睫
本次入选国家医保药品目录的SMA（诺西那生钠注射液的适应症）和法布雷病（阿加糖酶α注射用浓溶液的适应症），都属于此类可提前预防发生的疾病。单独针对一种单基因病进行筛查，效果并不是很理想。以2011年我国台湾地区25个县对107,611个孕妇的为期5年的SMA携带者筛查项目结果为例，单一的SMA筛查项目在当地仅发现47例高风险夫妇（检出比例约为0.044%），仅避免了12例SMA患儿的出生（约0.011%），即在5年长的时间内，单一的SMA的携带者筛查平均在两个县仅能避免一个SMA患儿的出生[12]。而且，目前已知分子机制明确的单基因病就有6,000余种之多，仍有大量的罕见病患者问题有待解决，如果都依赖发病后的价格高昂的临床治疗药来解决，对于我国现阶段的家庭收入水平来说（我国2020年全年居民人均可支配收入32,189元）无疑是杯水车薪。因此，同时对我国人群中多种高发罕见病，尤其是可预防的常染色体隐性遗传或X连锁遗传的单基因病一次性同时筛查，或可成为解决这一问题的性价比最高的重要手段。
近几年，高通量测序技术的成熟应用及其测序成本的快速降低，使得对普通备孕或孕早期人群一次性快速、准确、经济地进行多种疾病的筛查成为可能，因此扩展性携带者筛查 (Expanded Carrier Screening) 技术得到快速发展[13-15]。越来越多的专业协会先后发表关于高通量测序技术在孕前/产前进行遗传病携带者筛查的指南和声明建议[16-22]，肯定了扩展性携带者筛查的意义，并提出“对所有打算怀孕或已怀孕的人群，均应该提供常见隐性遗传病携带者筛查”。扩展性携带者筛查的效果也非常显著，以色列2013年以生殖为目的的国家携带者筛查基因检测项目全面启动，于全国范围内免费对10种最高发的遗传病常规进行孕前或早孕期的扩展性携带者筛查，并有效将部分遗传病的发病率降低50%以上[23]。
当单基因病的发生风险在二级预防甚至一级预防就可以大幅降低时，不管是普通患者家庭、日益紧张的医保基金还是长期需要承担高风险、高投入研发工作的药企所面临的压力都将大幅降低，罕见病防治工作困境也将迎刃而解。
参考文献
1. 74种新药进医保谈判成功率再创新高——解读2021年新版国家医保药品目录。新华社，中国政府网
2. Finkel RS, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732.
3. Mercuri E, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):625-635.
4. 诺西那生钠注射液说明书。渤健生物科技（上海）有限公司
5. 2018年全国基本医疗保障事业发展统计公报，国家医疗保障局
6. 2019年医疗保障事业发展统计快报，国家医疗保障局
7. 《2020年医疗保障事业发展统计快报》，中国政府网
8. 医保基金结余超3万亿元 中长期存在一定平衡压力。就业司，中华人民共和国发展和改革委员会官网
9. DiMasi JA, et al. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016 May;47:20-33.
10. 《习近平看望参加政协会议的医药卫生界教育界委员》，新华社，中华人民共和国国务院新闻办公室官网
11. 《中国罕见病药物可及性报告(2019)》
12. Su YN, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy (SMA) in 107,611 pregnant women during the period 2005-2009: a prospective population-based cohort study. PLoS One. 2011 Feb 25;6(2):e17067.
13. Bell CJ, et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med. 2011 Jan 12;3(65):65ra4.
14. Julio Martin, et al. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertility and Sterility 2015 Nov, 104(5):1286-93
15. Imran S. Haque, et al. Modeled Fetal Risk of Genetic Diseases Identified by Expanded Carrier Screening. JAMA. 2016;316(7):734-742.
16. Kraft SA, et al. The evolving landscape of expanded carrier screening:challenges and opportunities. Genet Med. 2018 Sep 24.
17. Wayne W. Grody, et al. ACMG position statement on prenatal/preconception expanded carrier screening. Genet Med. (2013)15,482–483.
18. Janice G. Edwards, et al. Expanded Carrier Screening in Reproductive Medicine—Points to Consider. Obstet Gynecol 2015;125：653-62.
19. Committee Opinion No. 690: Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):e35-e40.
20. Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):e41-e55.
21. Stevens B, et al. Finding Middle Ground in Constructing a Clinically Useful Expanded Carrier Screening Panel. Obstet Gynecol. 2017 Aug;130(2):279-284.
22. Beauchamp KA, et al. Clinical impact and cost-effectiveness of a 176-condition expanded carrier screen. Genet Med. 2019 Sep;21(9):1948-1957.
23. Singer A, et al. Impact of a national genetic carrier-screening program for reproductive purposes. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020 Jun;99(6):802-808. doi: 10.1111/aogs.13858. Epub 2020 Apr 13.
